Genetik & PGD

Att kvinnor över 40 löper en ökad risk att föda barn med Downs syndrom är väldokumenterat, men nu finns det även bevis på att även äldre pappor kan föra med sig en ökad risk för Downs syndrom eller andra genetiska avvikelser. 1995 upptäckte franska forskare en koppling mellan förekomsten av Downs syndrom och pappans ålder och man föreslog att män över 40 löper större risk att få ett barn med Downs syndrom. Av en färskare studie som nyligen utfördes i New York framgår att bland mödrar som är 40 år eller äldre, kunde 50% av risken för Downs syndrom tillskrivas pappans höga ålder. Ännu större studier har sedan dess bekräftat att risken för genetiskt betingade missbildningar ökar något med stigande fadersålder. I framtiden kommer man att kunna reparera genetiska deffekter.

Det finns andra sällsynta former av genskada som också är åldersrelaterade och som bl a kan leda till tillväxtstörning, en typ av dvärgväxt och Marfans syndrom, som är ett tillstånd med kardiovaskulära problem och onormalt långa extremiteter, i synnerhet fingrar och tår. Dessa sjukdomar har stark koppling till pappans ålder, men är mycket sällsynta. Risken för att ett barn får sådana sjukdomar är mycket låg.

Karyotype (kromosomanalys) kan visa på en ”aversion”, vilket anses helt normalt enligt svenska läkare. Peny Abatzi menar dock att aversioner alltid påvisar fertilitetsproblem och ett större antal dåliga ägg (man får tex inte vara äggdonator hos henne i så fall). Aversion gör att embryon först utvecklas normalt men stannar av på dag 3-4 och det kan därför vara fördelaktigt att försöka odla dem i 5 dagar istället för återföring.

 Läs mer…

På RMC i Malmö har man kunnat se detta samband:

Genetisk avvikelse hos
–    4% av paren
–    5% av män med låg spermieproduktion
–    3% av kvinnor med minst 1 missfall

Kromosomer

Varje individ har två varianter av varje kromosom och därmed varje DNA-molekyl och därmed varje gen. Om ett genpar är exakt likadant i en individ är denna homozygot för detta genpar. Om genparet skiljer sig (olika DNA-sekvens — olika protein) är individen heterozygot för detta genpar.

Genparet BB är homozygot
Genparet bb är homozygot
Genparet Bb är heterozygot

Hos en del oförklarligt infertila kvinnor ser livmoderslemhinnan annorlunda ut vid tiden för äggets infästning jämfört med hos fertila kvinnor, detta trots att hormonnivåerna är normala. Det kan förklaras av ett förändrat genuttryck av de ämnen som är nödvändiga för att slemhinnan ska kunna ta emot det befruktade ägget. Genuttrycket av flera ämnen skiljer sig mellan infertila och fertila kvinnor, bland annat av leukemia inhibitory factor, tissue factor och hyaluronan binding protein 2. Dessa faktorer är alla på olika sätt involverade i den process som gör livmoderslemhinnan mottaglig för det befruktade ägget. Det skiljer sig tydligt åt mellan infertila kvinnor och kontrollindivider, helt andra gener är aktiva hos de infertila kvinnorna. Det betyder inte nödvändigtvis att helt andra proteiner bildas eftersom det även kan ske reglering senare på vägen från gen till färdigt protein. Men en möjlig förklaring till infertiliteten är ändå att det hos de infertila kvinnorna råder en genetiskt betingad obalans av de proteiner som behövs vid livmoderslemhinnans mognad. (Forskning vid Uppsala Universitet)

Foster-DNA

 Dagens Medicin…

Kromosomavvikelser

Vid dessa tillstånd orsakas sjukdomen av att patienten har en extra kopia av en kromosom (eller en stor bit av en kromosom extra) eller saknar en bit av en kromosom (1 kopia). Mutationerna är så stora att de kan upptäckas med ljusmikroskopisk undersökning av celler i metafas. Kromosomavvikelser innebär att många gener finns i förändrat antal kopior och därför har patienten ofta ganska komplexa symptom. Undantaget är om avvikelsen endast omfattar könskromosomerna (X eller Y) då symptomen kan vara milda. Även om kromosomavvikelser finns i alla kroppens celler är det endast i undantagsfall som de kan gå i arv, eftersom de flesta är orsakade av en ny mutation som bara drabbat den aktuella patienten. 

Om en kromosom eller delar av en kromosom saknas eller finns i extra kopior innebär detta att vi saknar respektive har extra upplagor av vissa gener. Detta medför nästan alltid en påverkan på individen i form av förståndshandikapp, avvikelser i utseendet och/eller missbildningar.

•    Numeriska kromosomavvikelser: är kromosomavvikelser där man har en hel kromosom för mycket eller för lite. Den vanligaste numeriska kromosomavvikelsen är en extra kopia av kromosom 21, också kallad trisomi 21 eller Downs syndrom. Ett till två av 1000 nyfödda barn har en extra kromosom 21. Barn med Downs syndrom har ett förståndshandikapp som kan variera i svårighetsgrad kombinerat med ett typiskt utseende och ibland missbildningar. Förlust av en hel kromosom eller extra kopior av andra kromosomer medför oftast så grava fel att barnet inte föds utan graviditeten slutar med ett missfall. 

Mer än hälften av de missfall som sker under de tre första graviditetsmånaderna beror på att fostret hade fel på sina kromosomer. Det händer dock att barn föds med en extra kopia av kromosom 13 eller 18. Dessa barn har oftast så svåra missbildningar att de dör vid tidig ålder. De flesta numeriska kromosomavvikelser uppkommer som en slump vid bildningen av könscellerna, vilket innebär att risken att samma sak skall hända igen vid en nästkommande graviditet är liten.

•    Strukturella kromosomavvikelser: innebär att en eller flera kromosomer har förändrat sin struktur och avviker i utseendet jämfört med det normala. Det kan vara delar av kromosomer som har gått av och bytt plats med varandra, segment inom en kromosom som förändrat sitt läge eller delar av en kromosom som gått förlorade eller finns i extra upplaga. Om den strukturella förändringen inte innebär en förlust eller tillkomst av extra kromosommaterial kommer kromosomavvikelsen inte att ha någon påverkan på individens hälsa och kallas därför balanserad. 

Personer som bär på en balanserad strukturell kromosomavvikelse är friska men har en ökad risk att få barn som ärver kromosomavvikelsen i obalanserad form. Detta innebär en ökad risk att föda ett barn med förståndshandikapp, avvikelser i utseendet och/eller missbildningar, men också en ökad risk för missfall och ibland infertilitet. Storleken på risken varierar beroende på vilken typ av kromosomavvikelse det rör sig om och vilka kromosomer som är inblandade. Personer med balanserade strukturella kromosomavvikelser bör därför erbjudas genetisk rådgivning där den specifika risken kan uppskattas. Det är samtidigt viktigt att göra en familjeutredning och erbjuda kromosomanalys för de släktingar som löper risk att vara anlagsbärare.

•    Könskromosomavvikelser: utgör de avvikelser som drabbar könskromosomerna. Generellt medför dessa inte lika allvarliga symptom som de som involverar autosomerna. Flickor med avsaknad av en X-kromosom har bara 45 kromosomer, ett tillstånd som kallas Turners syndrom. Detta medför bland annat kortvuxenhet och infertilitet. En del av problemen vid Turners syndrom kan idag avhjälpas med medicinsk behandling och i Sverige finns regionala Turnercentra samt ett utarbetat vårdprogram. Pojkar och flickor med en extra X eller Y-kromosom, XXX, XXY eller XYY, har en ökad benägenhet att få vissa psyko-sociala problem. De blir ofta längre än genomsnittet och pojkar med XXY är infertila.

Y & W kromosomer & fertilitet

Studie
 Läs mer…

Kleinefelters Syndrom

Beror på en kromosomrubbning. I människans kropp finns 23 par kromosomer. Kvinnor ärver två X-kromosomer, en från varje förälder 46 XX, och män ärver en X-kromosom från sina mödrar och en Y-kromosom från sina fäder, d.v.s. 46 XY. En del män får dock en extra X-kromosom i sin kromosomuppsättning, 47 XXY eller bara XXY.

• Ökad kroppslängd
• Små testiklar
• Nedsatt kognitiv förmåga
• Ökad andel spermier med 1 kromosom för mycket
• Ökad benägenhet för autoimmuna sjukdomar
• Inlärningssvårigheter

Turners syndrom

Turners syndrom förekommer hos 1 av mellan 2 500 och 3 500 nyfödda flickor och orsakar kortväxthet. Genotypen hos drabbade kvinnor är X0, där 0 betecknar brist på könskromosom. Detta syndrom beror på bristande separering av XX-kromosomerna.

• Äggen dör innan flickan är 2 år och hamnar i klimakteriet före pubeteten
• Äggdonation är möjlig
• 2-3% av alla infertila kvinnor

HLA-antigen

”Human leukocyte antigen” och kan översättas med ”mänskliga antigener på de vita blodkropparna”.) är en histokompabilitetsantigen på cellytan hos människan som nedärvs på kromosom 6. HLA-antigenerna påverkar förekomsten av vissa sjukdomar som psoriasis, sjukdomar som beror på autoantikroppar och immunologiska sjukdomar. Forskningen har också visat att det finns ett visst samband mellan att ha uppsättningen HLA B27 i sina antigener och att råka ut för sjukdomarna Bechterews sjukdom och Reiters syndrom. Det finns ett samband mellan en HLA-gen och havandeskapsförgiftning. Rätt HLA-gen kan skydda modern från läckage av stamceller som producerar röda blodkroppar vilket i sådant fall förhindrar inflammation i moderkakan. HLA-generna räknas till de mest genetiskt polymorfa regioner i arvsmassan som existerar, vilket innebär att i populationen finns en stor variation av olika typer av HLA. Vid transplantation är det nödvändigt att donator och mottagare har en så lik uppsättning HLA-gener som möjligt, vilket annars leder till bortstötning av det transplanterade organet.

PDG – Preimplantorisk genetisk diagnostik

Vid PGD undersöks de embryon som bildats när det gäller eventuella ärftliga avvikelser innan de flyttas tillbaka. Befruktningen sker med hjälp av ICSI-metoden. Från det 8-celliga embryot (ungefär tre dagar gammalt) tar man en eller två celler med en pipett. Dessa celler undersöks och resultatet kan vara klart inom en dag. Efter diagnostiken flyttas endast friska embryon tillbaka. I Sverige utförs PGD endast i liten skala och endast vid allvarliga ärftliga avvikelser som kan kontrolleras och som är vanliga att de förs vidare till avkomman. PGD är en mycket avancerad procedur som utförs på relativt få kliniker (Karolinska i Solna/Stockholm och Sahlgrenska i Göteborg i Sverige). PGD är en mycket tidskrävande procedur. Dessutom kräver behandlingen viss förberedelse och därför måste par som överväger PGD ha ordnat vissa frågor i god tid innan IVF-cykeln inleds.

Vid embryodiagnostik tar man en eller två celler av embryon som är tre dagar gamla och som består av minst sex celler och undersöker genfel eller kromosomavvikelser. Man kan också ta embryonalceller för undersökning i blastocystfasen, om en metod som ger snabba svar finns tillgänglig. Vid åttacellstadiet tar man bort några av cellerna från embryona och analyserar deras arvsmassa.

Om embryona är fria från det genfel eller den kromosomavvikelse som undersöks, återförs vanligen ett embryo till livmodern. De övriga embryona kan frysas.
Har man gjort tio eller tjugo parallella befruktningar, hittar man ofta ett eller flera embryon, som kan ge upphov till barn utan sjukdom.

FISH =  fluorescence in situ hybridization, man tillsätter ett fluorocerande ämne för att kunna se cellerna bättre i bla PGD.

Remisser och utredning
Om man inte bor i Stockholms län eller Västra Götalands län, blir man en så kallad utomlänspatient och då krävs bland annat en specialremiss med löfte om att det egna landstinget betalar för behandlingen.
 Man skaffar en specialremiss genom att ringa sin kvinnoklinik och tala om att man behöver en remiss till PDG. De kallar då både mannen och kvinnan till ett besök. Innan besöket brukar både kvinnan och mannen få ta blodprov. Mannen får även lämna ett spermaprov. Kvinnokliniken bokar ett besök där man får träffa läkare som informerar om PGD och berättar resultaten av de olika blodproverna samt spermaprovet. Efter detta brukar man få träffa en genetiker (i Malmö, Göteborg eller Stockholm) som förklarar lite om DNA och ärftlighet och går igenom andra sätt som kan minska risken att få ett sjukt barn. Den genetiker som man träffar informerar sedan ”PGD-gruppen” om er och de beslutar sedan om ifall ni ska få prova PGD. Det är först efter detta som mannen och kvinnan får träffa den läkare som ska genomföra behandlingen. Från kontakt med kvinnoklinik till första besök på PGD-mottagning kan det vara allt från några månader upp till drygt ett år med väntetider och olika prover och besök.
 Innan man gör PGD måste det göras en DNA-utredning för att hitta var den ärftliga defekten finns så att man vet vad man ska leta efter på embryot.

PGD-behandling
Efter utredning börjar man med att hämma hypofysens produktion av hormoner som styr äggstocksfunktionen. Detta gör man genom att kvinnan tar en nässpray. Nedregleringen kontrolleras med en ultraljudsundersökning eller ett blodprov.
 Steg två är att börja med dagliga hormoninjektioner som gör så att äggblåsor växer i äggstockarna. Injektionerna, som sätts i fettvävnaden på magen, klarar kvinnan oftast av att göra själv. Med blodprov och ultraljudskontroller kontrollerar man att dosen är rätt. Under tiden fortsätter man med nässprayen parallellt. Hormonbehandlingen tar oftast 10-12 dagar.
 Med ultraljud fastställs lämplig dag för äggplockning. På kvällen två dagar innan man ska plocka äggen ger man en annan hormoninjektion för att få äggblåsorna att mogna.
 När man plockar ut äggen får kvinnan lugnande och smärtstillande medicin. Även lokalbedövning läggs. Äggplockningen görs med en tunn nål som förs in via slidan. Med nålen sticker man hål på äggblåsorna och suger ut innehållet som undersöks i mikroskåp. Samma dag lämnar mannen ett spermaprov. Efter några timmar tillsätts spermierna till äggen så att befruktning kan ske. Om befruktningsförmågan hos spermierna är nedsatt eller om diagnostiken kräver detta kan en spermie i stället injiceras i varje ägg. Redan dagen efter äggplockning kan man se om befruktning har skett. De befruktade äggen odlas vidare tills de består av sex-åtta celler vilket oftast är dag tre efter äggplockning.
 När embryona har uppnått det önskade stadiet gör man en provtagning där man tar en eller två celler från embryot för att göra en genetisk analys. Man avgör här vilka embryon som bär på den aktuella sjukdomen och vilka som inte gör det. Inga andra tester görs. Vanligen tar analysen ett dygn
När provsvaren är klara gör man en återföring av ett eller två embryon, som bedöms att inte ha sjukdomen, till kvinnans livmoder. Det händer ibland att inget embryo är friskt avseende den aktuella sjukdomen och då gör man ingen återföring.
 Införandet sker med hjälp av en tunn plastkateter genom livmoderhalsen. Genom den förs det/de befruktade äggen in i livmodern. Ingreppet tar bara några minuter och är i regel smärtfritt. Efter embryoåterföring behöver kvinnan fortsatt hormonellt stöd i form av Progestron. Progestronmedicineringen pågår tills graviditetstest är taget.

PGD Skåne
 Mer info…

Infertilitet hos män har ofta genetiska orsaker
 Mer info…

Fördjupning
 Mer info…

Riksdagen har antagit riktlinjer för foster- och embryodiagnostik och delar av verksamheten regleras i en lag om genetisk integritet:

Alla gravida kvinnor ska informeras om möjligheten till fosterdiagnostik:

•    Om det finns medicinska skäl att tro att en kvinna har förhöjd risk att föda ett skadat eller sjukt barn ska hon ges ytterligare information om möjligheten att få fosterdiagnos. Kvinnan avgör sedan själv (efter samråd med läkare) om hon vill genomgå fosterdiagnostik. I så fall ska hon få all information som framkommit vid undersökningen som rör fostrets hälsotillstånd. Hon har dessutom, om hon så begär, rätt att få annan information som framkommit, t ex om kön.

•    Embryodiagnostik får (med ett undantag) bara användas om mannen eller kvinnan bär anlag för en ärftlig sjukdom som beror på fel i en enda gen eller en skada på en kromosom, och då bara för att undvika att ett barn föds med den skadliga genen. Embryodiagnostik får inte användas för att välja egenskaper åt sitt blivande barn. Dessutom kan embryodiagnos användas för att välja ut embryon, som ska kunna utvecklas till barn, som ska kunna donera organ till sjuka syskon. För detta måste Socialstyrelsen ge tillstånd, vilket bara ska ske om det finns synnerliga skäl.

PGD utförs som tur är i många länder på samtliga kvinnor över 38 och inte av elitistiska skäl, tex i Finland och utförs tex av Docent Viveca Söderström-Anttila i Helsingfors.